Мутации и клады. Как бороться с новыми штаммами Covid-19 и есть ли шанс избавиться от коронавируса

Эти цифры, полученные в конце декабря благодаря предварительным исследования британских ученых, стали информповодом для пугающих новостей и заголовков. Хотя этот штамм вируса (официально B.1.1.7) очень быстро закрепился в информпространстве как “британский штамм”, его обнаружили уже в 45 странах, что свидетельствует о том, что с помощью запрета на въезд (в Британию) сдержать его невозможно. 8 января власти Австралии ввели локдаун в Брисбен, городе с населением 2,3 млн человек, хотя там был обнаружен всего один случай заболевания этим вирусом.

Каждый день B.1.1.7 находят у все большего числа людей во все большем количестве мест, в том числе на территории Соединенных Штатов. Эксперты озвучили пугающие прогнозы о том, что распространение вируса, который на 70% более заразен, станет ужасным ударом по и без того перегруженным системам здравоохранения. В течение последних месяцев количество ежедневно фиксируемых летальных случаев выросло втрое. Вирус каждый день убивает больше 3 тыс. американцев. С чисто математической точки зрения, учитывая экспоненциальный рост, в разы более заразный вирус теоретически может привести к 10 тыс. смертям ежедневно, а больничные койки будут стоять на тротуарах и парковках.

Что еще хуже, новости из Великобритании дополняли сообщения об еще одном штамме — B.1.351 — в Южной Африке. Затем еще один вызывающий беспокойство штамм нашли в Бразилии. В СМИ высказывались предположения, что вакцины могут быть неэффективны против этих штаммов. И ряд экспертов отметили, что мутации могут сделать существующие методы лечения менее эффективными. Скотт Готтлиб, бывший директор FDA, сказал на прошлой неделе: “Южноафриканский штам меня очень беспокоит, поскольку может сорвать некоторые наши медицинские меры, в частности это касается препаратов с антителами”.

К новым штамма следует относиться очень серьезно. Однако мы еще не знаем, станет ли какой-либо из штаммов столь же распространенным по всему миру, как и в странах, где впервые был обнаружен.

Как эволюционировал коронавирус

Масштаб и потенциал вируса стали вызовом для всего мира, при этом остаются неизвестными ключевые причины его эволюции. Все вирусы постоянно развиваются и изменяются, как и люди. Когда вирус распространяется так же масштабно и быстро, как SARS-CoV-2, адаптация неизбежна. Передача вируса изменится, изменится тяжесть вызываемого им заболевания, его способность избегать реакции нашей иммунной системы тоже изменится. Он может развиться до такой степени, что нынешние вакцины будут неэффективны.

Благодаря технологии генетического секвенирования мы можем наблюдать за этой эволюцией в реальном времени — увидеть изменения в вирусе еще до того, как узнаем, какое значение они окажут на распространение болезни. Составление графика эволюции и оценка ее значимости быстро превратились в ключевую проблему на фоне пандемии. Опасность заключается не в том, что вирус внезапно изменится и трансформирует пандемию, а в том, что он меняется понемногу, но с глобальными последствиями.

Почти год назад, в январе 2020 г., бортпроводница попросила известного китайского вирусолога Чжан Юнчжэня выключить все портативные электронные устройства. Он сидел, приложив телефон к уху — на другом конце провода австралийский коллега Эдди Холмс умолял его опубликовать генетический код нового коронавируса.

Китайское правительство запрещало это делать. Юнчжэнь разрывался. Мир еще не знал причину быстро распространяющейся респираторной инфекции, и он, казалось, нашел ее в образце мокроты тяжелобольного человека в Ухане. Используя геномное секвенирование, чтобы разгадать код вируса, он нашел то, что, по всей видимости, было новым коронавирусом. Код вируса Холмс в итоге опубликовал в Twitter, международное научное сообщество встало на уши. Через несколько дней ученые из Таиланда смогли подтвердить, что их пациенты были инфицированы этим же вирусом. Ученые из Национального института здоровья США начали работу над вакциной. Код стал основой вакцин Pfizer / BioNTech и Moderna, разработкой которых компании обязаны быстрой идентификации генома.

Точная последовательность, которую написал Холмс в Twitter, теперь уже артефакт. Вирус, который он явил миру, исчез, его заменили новые, новые и новые поколения. Новые штаммы появлялись в разных частях мира, и в международную базу данных внесли еще сотни тысяч вариаций. На сегодня существуют тысячи уникальных геномов SARS-CoV-2, каждый из которых является результатом бесчисленных мутаций генетического кода. Для него нет единого стандартного генетического кода, как и нет стандартного генома человека.

“Термин “штамм” вводит в заблуждение, поскольку кажется, будто все остальные вирусы одинаковы”, — говорит геномный аналитик из Медицинской школы Файнберга Северо-Западного университета Рамон Лоренцо Редондо. Технически каждый вариант вируса — это разновидность. Даже в организме одного человека вирус многократно меняется и эволюционирует. Если секвенировать биологические жидкости в разные периоды времени, то в вирусных штаммах обнаруживались бы все новые мутации. “Вирусы это своего рода облако мутантов — рой мутантов”, — говорит Редондо.

Когда дело доходит до размножения, вирусы неряшливы. Темпы и масштаб их воспроизведения обусловлены вовсе не точностью; они как спам в электронной почте — предпочитают массовость, но не соблюдение правил грамматики. Можно сказать, что у вируса есть “цель”. Она состоит в том, чтобы произвести как можно больше будущих поколений. С этой целью он словно палит из дробовика несовершенными клонами, делая ставку на то, что некоторые из них доберутся к другим клеткам и проникнут в них.

Почти все эти случайные мутации не столь существенны: вирус по-прежнему выглядит и функционирует так же, как его родитель. Однако со временем наборы мутаций могут накладываться друг на друга и накапливаться, и вирус начинает действовать по-другому. Некоторые из этих различий дают то или иное преимущество, например, повышенную передаваемость.

“То, что мы наблюдаем сегодня, вполне ожидаемо, — считает Пол Тернер, профессор экологии и эволюционной биологии Йельского университета. — Если популяция в текущей окружающей среде может стать лучше, то эволюция позволяет этому случиться. Численность популяции вируса растет, и мутации происходят спонтанно”.

Хотя это не новость, что вирус мутировал, чрезвычайно важно следить за общим направлением изменений, а также за тем, что они значат для людей, чьи клетки были заражены. “Если вы видите мутацию, которая может позволить вирусу избежать реакции иммунной системой или вакцины, это повод серьезно обеспокоиться”, — говорит Тернер.

Будут ли эффективны вакцины от коронавируса

Некоторые вирусы мутируют быстрее, чем другие: грипп мутирует так быстро, что каждый год по миру распространяются новые штаммы и требуется создание новых вакцин. Корь, напротив, мутирует медленно, поэтому люди, вакцинированные несколько десятилетий назад, скорее всего, все еще защищены. “Коронавирусы обычно не мутируют очень быстро, — отмечает Тернер. — Я не вижу никаких доказательств того, что этот коронавирус внезапно станет похож на грипп. Но прямо сейчас инфицировано так много людей, и вирус находится в новой среде [люди, а не летучие мыши], поэтому я не удивлен, что эволюция подталкивает его к развитию”.

Он считает, что в долгосрочной перспективе распространение этого коронавируса будет больше напоминать корь, чем грипп. Хотя может потребоваться обновлять вакцины время от времени, этого не придется делать каждый год. Но до тех пор, пока уровень инфицирования остается высоким, коронавирус, вероятно, в течение месяцев или лет получит способность хотя бы частично обходить нашу иммунную систему. Повторное заражение может быть не столь тяжелым, но все же будет зависеть от того, как развивается вирус. Так что мы можем подготовить наш иммунитет к одному варианту, но не к другому.

Готовясь столкнуться с такого рода проблемами, Редондо и другие ученые создали и обновили филогенетические карты — по сути, родословные этого коронавируса. Общие генетические черты позволяют определить более широкие группы вируса — “клады”. Так, минувшей весной доминирующей стала “клада” D614G. Это было связано с мутацией в “S-белке”, благодаря которой эта клада стала более трансмиссивной, нежели предыдущие штаммы. И это лишь одна часть генеалогического древа, которое сегодня превратилось в лес. “Две первые группы, которые определили, уже исчезли”, — говорит Редондо. По его словам, сегодня за доминирование в мире “борются” пять основных клад, однако ситуация постоянно меняется.

Возникновение новой клады очень трудно предугадать. Исчзеновение и доминирование определяются качеством родословных, особенностями популяций хозяев и наследием предыдущих вирусных захватчиков. Тот факт, что один род или клады доминируют в одном каком-то месте, в одной группе людей, не означает, что так будет и в других регионах. Южноафриканский штамм, например, обнаружен примерно в 90% генетических последовательностях, изученных в ЮАР, но в других регионах находится на вторых ролях.

Точно так же и вариант B.1.1.7, который обнаружен в Великобритании в сентябре, пока доминирует только в одном географическом регионе. И пусть исследование генома в США проводится не очень активно, “у нас достаточно данных секвенирования, и мы знаем, что он не очень распространен в США, — говорит микробный эпидемиолог из Йельской школы общественного здравоохранения Натан Грубо. — На данный момент этот штамм встречается не чаще, чем в 1—2% случаев. Я думаю, что по большей части та же ситуация и во всем мире”.

Человеческие популяции различаются по многим параметрам — поведенческим, генетическим, иммунологическим, географическим, экологическим. Поэтому чрезвычайно сложно определить причину, по которой изменение самого вируса вызвало вспышку заболевания в одном регионе. “В конце концов, мы можем допустить ошибку, [и] на самом деле он передается не так”, — отмечает Грубо.

К чему приведут мутации коронавируса

Заразность — лишь один из факторов, определяющих общую способность вируса причинять вред. Иногда вирусы становятся более заразными, но в конечном итоге менее опасными. И, конечно же, каждый новый штамм — всего лишь промежуточный шаг к какой-то другой форме вируса. Настоящая проблема состоит в том, чтобы понять, как любое изменение вписывается во все более крупные модели и что это значит для нас.

Роман Майкла Крайтона 1969 г. “Штамм Андромеда” рассказывает о внеземном микроорганизме, который “мутирует” в новых условиях обитания. Аналогичный повествовательный прием в фильме “Эпидемия”, где вирус, передающийся благодаря кровотечению из глаз, вдруг начинает передаваться по воздуху. Слово “мутация” благодаря клише ленивых сценаристов получило столь ужасающий подтекст, что его практически невозможно использовать. Процесс эволюции вируса намного изящнее, это изящество и делает его опасным.

Существует два основных способа распространения коронавируса. Один из них — более эффективно проникать в клетки человека. Когда это происходит, вероятность развития инфекции у человека, вдыхающего вирусные частицы, несколько выше. Другой — более эффективная репликация, создание большего количества вирусных частиц у инфицированного человека, так что они выдыхают все больше частиц, что статистически повышает вероятность того, что одна из частиц заразит кого-то другого. Если в углекислом газе, который мы выдыхаем, содержится на 10% больше вирусных частиц, выше шанс, что они попадут в нос другого человека.

Неизвестно, работает один такой механизм или оба у штаммов из Великобритании и Южной Африке. К примеру, если человек более подвержен риску заболеть, то он заражается быстрее. Вроде звучит не очень хорошо, но более короткий бессимптомный период может в конечном итоге помочь справиться с вирусом. Так было с первым коронавирусом SARS в 2003 году (SARS-CoV-1), который вызывал более серьезное заболевание, чем SARS-CoV-2, но убил в целом гораздо меньше людей, потому что каждый случай легко идентифицировали.

Этот же коронавирус может развиться и вызывать менее серьезные заболевания. Нечто похожее на последствия заражения другими четырьмя эндемичными коронавирусами. Простуда чрезвычайно заразна, но редко приводит к летальному исходу. Что, с точки зрения эволюции, вполне логично: вирусы, убивающие своих хозяев, с меньшей вероятностью станут доминирующими, чем те, которые этого не делают. “Возможно, заразность коррелирует с “добротой” к хозяину, — сказал Тернер. — Мы наблюдали это в других сферах эволюции вирусов”. Естественный отбор, гипотетически, будет отдавать предпочтение штаммам, которые позволяют людям чувствовать себя достаточно хорошо, чтобы выходить из дома и распространять вирус.

Маловероятно, что тяжесть заболевания серьезно изменится, однако масштаб распространения вируса свидетельствует о том, что такие его особенности, как заразность, крепнут и могут серьезно отразиться на количестве заболевших. Эксперты сходятся во мнении, что в ближайшие недели будет разумно перестраховаться. По словам профессора эволюции и инфекционных болезней Оксфордского университета Оливера Пайбаса, “с научной точки зрения крайне сложно” понять, почему B.1.1.7 так быстро распространяется в Великобритании. Он был в авангарде ученых, обнаруживших и мониторящих распространение этого штамма, однако подчеркивает, что на очень важные вопросы пока нет ответа. “Относительно долгосрочных последствий B.1.1.7 по-прежнему существует значительная неопределенность, — говорит Пайбас. — Мы даже не знаем, действительно ли он появился в Великобритании, поскольку в других странах подобных наблюдений не проводилось”.

И хотя во всем мире насторожились из-за этого штамма, по словам Пайбаса, далеко немногие государства проводят секвенирование геномов так тщательно, как Великобритания. В некоторых регионах ученые проводят исследования, но в открытом доступе результатами не обмениваются. А оба эти элемента имеют решающее значение. Уже недостаточно одного ПЦР-теста или теста на антитела — положительные тесты следует дополнять анализом генома вируса. Чем больше геномов известно, тем эффективнее можно идентифицировать аномальные паттерны — как для того, чтобы заранее отреагировать на угрозу, так и для того, чтобы своевременно установить, что угрозы нет.

В этом плане США очень сильно отстают от Великобритании. Грубо из Йельского университета говорит, что прогноз по любому штамму зависит от контекста. “Я не думаю, что хоть в каком-нибудь штате секвенирование проводится в достаточном количестве, — отметил Грубо. — Секвенирование — это самое главное. Мы не располагаем столь же организованной программой, как британцы. У нас есть несколько отдельных лабораторий, в основном в академических медицинских центрах”. А проводить секвенирование спорадически так же плохо, как и не проводить вовсе, поскольку оно может не давать картину того, как и почему распространяются штаммы. Если охотиться лишь на один конкретный штамм, можно упустить другие, вероятно, более важные признаки.

К тому же, такая “охота” — это предвзятость в выборе штамма, в связи с чем сложно на самом деле понять, действительно ли он распространяется быстрее, нежели другие штаммы, или же мы просто усерднее его ищем. К примеру, обнаружив на прошлой неделе человека с B.1.1.7, в Нью-Йорке, медики секвенировали геномы вируса у других людей, общавшихся с этим человеком. Такой подход, скорее всего, позволит выявить непропорционально большое количество случаев B.1.1.7. По словам Пайбаса, без постоянного и повсеместного мониторинга сложно составить точную общую картину.

Удасться ли победить коронавирус

“Область геномной эпидемиологии переживает свою юность, развиваясь на фоне самого экстраординарного события столетия”, — отмечает Пайбас. Возможность идентифицировать новые вирусные ветки до того, как ученые поймут, как они повлияют на людей, может позволить эпидемиологам заранее предупреждать о появлении новых возможных штаммов, но может подорвать к ним доверие, если штаммы окажутся не столь опасны, как писали в СМИ.

Но даже если не удается сдержать конкретный штамм, это бесценный опыт. Не допустить доминирования более вирулентных штаммов возможно, если ученые смогут более широко отслеживать геномные паттерны.

На прошлой неделе Эдди Холмс размышлял о моменте, когда он выложил в Twitter оригинальный генетический код вируса. Это был момент триумфа для всей науки, но работа только началась. Этот триумф нужно повторять каждый день. “Больше всего меня беспокоит то, что обмену данным и науке мешает политика, — сказал он в комментарии Medscape. — Первым шагом должно стать обеспечение оперативного и открытого обмена данными. Скорость имеет решающее значение в условиях пандемии. Любое препятствие для совместной работы делает этот мир гораздо менее безопасным. Это урок, который следует вынести из этой пандемии”.

То, что генетический код коронавируса меняется, не должно стать поводом для отказа от фундаментальных стратегий по борьбе с пандемией. С более точными данными можно актуализировать вакцины и препараты на основе антител, локдауны станут менее жесткими, можно будет предотвратить появление новых способов заражения вирусом. Если вы являетесь носителем вируса, он мутирует внутри вас. Вы можете стать тем человеком, в организме которого родится новый, еще более опасный штамм. Вы можете заразить им весь мир. Но независимо от того, как вирус мутирует, одни и те же базовые профилактические меры — те, о которых нам твердят почти год, — все равно будут эффективны, чтобы стать гарантией того, что вы не сможете заразить весь мир.